今日Science：细菌在肠道中有何经历？新方法详细记录 | 热心肠日报

今天是第2172期日报。

Science：新方法！记录细菌基因表达，揭示肠道中发生了啥

Science[IF:47.728]

① 构建工程大肠杆菌，通过基于CRISPR的Record-seq方法，在转录组层面记录细菌在穿过小鼠肠道过程中对肠腔环境的适应性基因表达信息；② 该方法可记录细菌在不同饮食、病理（肠炎）、其他肠菌或菌群存在时的反应（如细菌代谢和应激的变化，以及与其他肠菌的互作），并能保留粪便RNA-seq无法反映的近端肠道和短暂发生的细菌转录信息，可用于对宿主肠道进行无创评估；③ 用条形码标记不同菌株进行多重Record-seq，能分析这些菌株在肠内共定植时各自的转录谱。

Noninvasive assessment of gut function using transcriptional recording sentinel cells
05-12, doi: 10.1126/science.abm6038

【主编评语】肠道内的细菌通过不断调整其基因表达，来适应与饮食和疾病有关的肠内环境。Science发表的一项最新研究，报道了一种新工具Record-seq系统。基于这种方法构建的工程菌，其瞬时表达的mRNA在逆转录酶Cas1-Cas2复合物的作用下，会被整合到质粒编码的CRISPR阵列中，从而"记录"细菌在小鼠肠道内的基因表达历史，并能阐明细菌对肠道环境扰动（如饮食、炎症和其他肠菌）的反应。该方法可用于对肠道进行无创测量，在菌群基础研究和诊断应用方面具有潜力。（@mildbreeze）

北肿团队：Claudin18.2 CAR-T治疗胃肠道癌症安全有效

Nature Medicine[IF:53.44]

① 招募37名Claudin18.2阳性的胃肠道癌症患者，接受2.5×10^8、3.75×10^8或5.0×10^8剂量的Claudin18.2 CAR-T（CT041）细胞治疗；② 94.3%的患者发生1/2级细胞因子释放综合征（CRS），未发生3级以上的CRS或神经毒性，未发生治疗相关死亡或剂量限制毒性；③ 总应答率（ORR）为48.6%，疾病控制率为73.0%，6个月的持续缓解率为44.8%；④ 在胃癌患者中，ORR及DCR分别达到了57.1%及75.0%，6个月的总生存率为81.2%。

Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results
05-09, doi: 10.1038/s41591-022-01800-8

【主编评语】北京大学肿瘤医院的沈琳团队在Nature Medicine上发表的一项1期临床试验的中期结果，在接受37名Claudin18.2 CAR-T细胞治疗的胃肠道癌症患者中，未发生3级以上的细胞因子释放综合征或神经毒性，总应答率及疾病控制率分别达到了48.6%及73.0%，在胃癌患者中的总应答率及疾病控制率分别为57.1%及75.0%。（@aluba）

施莽+安同庆等：用“全感染组”方法解析猪传染病的病因

Microbiome[IF:14.65]

① 使用宏转录组学测序对136例临床发病猪和12例非疾病对照猪的样品进行病原微生物探查；② 共检测到34种RNA病毒、9种DNA病毒、7种细菌和3种真菌，其中包括肺孢子虫属的两个新种；③ 大多数病原体只在患病动物中出现（在患病动物中数量更高），但其他病原体在健康对照组中也存在，表明存在机会感染；④ 多数病例存在混合感染，一些病例的发生和病原体丰度高度相关；⑤ 在相关病原体的背景下，多病原体模型比单病原体模型与病理指标的相关性更好。

A total infectome approach to understand the etiology of infectious disease in pigs
05-10, doi: 10.1186/s40168-022-01265-4

【主编评语】全球养猪行业不断受到传染病的影响，导致大规模死亡、贸易限制和产量大幅下降。由于猪病的病种多、病原复杂、存在混合感染和隐性感染现象。目前，仅靠监测单一病原体不能充分体现病原感染的全貌，因此需要建立一种广谱的病原微生物监测技术平台。近日，中山大学施莽、农科院哈尔滨兽医研究所安同庆及团队在Microbiome发表最新研究，通过全感染组分析猪的病因，共检测到34种RNA病毒、9种DNA病毒以及多种细菌和真菌，发现多数发病猪体内普遍存在病毒、细菌或真菌的混合感染。此外，相比于单一病原体，使用多重病原体去解释大多数猪疾病的效果更好。总之，该研究为未来进一步防治猪传染病提供新参考。（@九卿臣）

浙江大学：组织黏附凝胶生物涂层治疗IBD

Bioactive Materials[IF:14.593]

① 通过邻硝基苯甲醛NB修饰明胶制备获得分子涂层GelNB，紫外激发后可与肠道组织表面氨基结合形成生物物理屏障；② 体外实验表明GelNB可选择性地吸收营养物质，降低其对肠道刺激，同时可以促进黏膜修复与再生并抑制炎症；③ DSS和TNBS诱导的两种结肠炎小鼠模型体内实验发现，GelNB表现出良好的驻留性能，并通过维持肠黏膜屏障、调节肠道菌群生物屏障、调节体内免疫反应来治疗结肠炎；④ 体内实验也发现，GelNB疗效优于结肠炎临床药物美沙拉嗪。

GelNB molecular coating as a biophysical barrier to isolate intestinal irritating metabolites and regulate intestinal microbial homeostasis in the treatment of inflammatory bowel disease
04-21, doi: 10.1016/j.bioactmat.2022.04.001

【主编评语】这是发表在Bioactive Materials上来自浙江大学梁岳龙、欧阳宏伟、沈波及团队的一份工作，主要介绍了一种可黏附在肠黏膜上的凝胶生物涂层可以用于结肠炎的治疗。这种生物材料用于修复角膜的工作在去年被发表在该期刊，该团队又对其进行了改进，使之能在复杂的肠道环境长期驻存，并行使修复屏障、调节菌群、调节免疫的功能。值得注意的是，该疗法比目前临床用药美沙拉嗪疗效更好。（@Johnson）

山东大学：工程菌治疗小鼠的高尿酸血症

Gut Microbes[IF:10.245]

① 将枯草芽孢杆菌的尿酸盐代谢酶PucL和PucM、 大肠杆菌的尿酸盐转运蛋白YgfU和过氧化氢酶KatG、透明颤菌的血红蛋白Vhb重组表达于大肠杆菌中，构建大肠杆菌Nissle 1917工程菌株；② 大肠杆菌工程菌株可在低氧或缺氧条件下有效降解尿酸；③ 通过静脉注射尿酸，建立高尿酸血症小鼠模型；④ 灌胃或静脉注射大肠杆菌工程菌株，可显著降低小鼠血清中尿酸的水平，缓解高尿酸血症。

Engineered Escherichia coli Nissle 1917 with urate oxidase and an oxygen-recycling system for hyperuricemia treatment
05-01, doi: 10.1080/19490976.2022.2070391

【主编评语】山东大学的夏永振团队在Gut Microbes上发表的一项最新研究结果，通过表达尿酸代谢相关的酶及转运蛋白，构建大肠杆菌Nissle 1917工程菌株，可在高尿酸血症小鼠模型中显著降低血清尿酸水平。（@aluba）

壳寡糖缓解糖尿病前期大鼠的肾脏损伤

Carbohydrate Polymers[IF:9.381]

① 高脂饮食（HFD）饲喂大鼠，诱导肥胖、葡萄糖耐受不良和肾功能障碍等糖尿病前期表型；② 壳寡糖(COS)缓解模型大鼠胰岛素抵抗，肠道脂质吸收，对肾脏具有保护作用；③ COS刺激肠道CaSR/AMPK/紧密连接组装，通过钙敏感受体增强肠道屏障的完整性，从而降低系统低度炎症；④ COS可缓解模型鼠氧化应激，通过平衡AMPK和mTOR活性，激活肾自噬；⑤ COS通过降低肠道脂质吸收和肾炎症-自噬-凋亡轴减少糖尿病前期并发症。

Chitosan oligosaccharide mitigates kidney injury in prediabetic rats by improving intestinal barrier and renal autophagy
03-24, doi: 10.1016/j.carbpol.2022.119405

【主编评语】Carbohydrate Polymers近期发表的文章，探究了壳寡糖（COS）对糖尿病前期大鼠的保护作用，发现COS通过缓解肠道屏障紊乱、肾脏炎症、自噬失衡、氧化应激和凋亡，从而对糖尿病前期大鼠有肾脏保护作用。（@章台柳）

华西医院：肠外补充n-3多不饱和脂肪酸改善胃癌术后的预后

Clinical Nutrition[IF:7.324]

① 120例行择期胃癌根治术的患者随机分为n-3 PUFAs组和对照组，前组在术后1-5天的肠外营养中添加了n-3 PUFAs；② n-3 PUFAs组的免疫指标（淋巴细胞计数、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）和营养指标（总蛋白、白蛋白、前白蛋白）均显著高于对照组，而炎症指标（CRP、IL-6、TNF-α）低于对照组；③ n-3 PUFAs组术后并发症发生率（7%）显著低于对照组（20%），且首次排气和排便时间更早；④ 术后住院时间、非计划的30天再入院或术后再手术两组均无差异。

Effects of EN combined with PN enriched with n-3 polyunsaturated fatty acids on immune related indicators and early rehabilitation of patients with gastric cancer: A randomized controlled trial
04-06, doi: 10.1016/j.clnu.2022.03.018

【主编评语】近期四川大学华西临床医学院（华西医院）护理学院李卡作为通讯作者在Clinical Nutrition发表的一项研究发现胃癌患者行胃切除术后，相比肠内营养联合无n-3 PUFAs的肠外营养，在此基础上额外在肠外营养中添加n-3 PUFAs有助于提高术后免疫指标水平，抑制过度炎症反应，并改善患者营养状况。总体而言，n-3 PUFAs在促进胃切除术患者康复方面是安全有效的，但本研究的随访期短，还难以评估n-3PUFAs的远期效应。注：本研究肠外营养的n-3 PUFAs供给方式是0.2 g/kg/d的10%鱼油脂肪乳剂（100 mL含EPA 1.25~2.82 g, DHA 1.44~3.09 g）。（@临床营养陈彬林）

Science子刊：新型抑制剂阻断结直肠癌中β-catenin/BCL9复合物形成和Wnt信号

Science Advances[IF:14.136]

① 开发一种高通量 AlphaScreen 检测方法，筛选破坏 β-catenin/BCL9 相互作用并抑制致癌 Wnt 信号传导的小分子；② 小分子C1和C2抑制 β-catenin/BCL9复合物的形成，同时抑制结直肠癌（CRC）细胞的增殖；③ C1可特异性阻断Wnt的转录活性，下调Wnt/ β-catenin靶标基因的表达，同时没有表现出脱靶毒性；④ 抑制剂C1通过增加胆固醇酯化和脂滴积累破坏胆固醇稳态，在CRC小鼠中具有抗肿瘤活性，同时不会引起全身性消瘦或显示明显的体内毒性迹象。

A novel β-catenin/BCL9 complex inhibitor blocks oncogenic Wnt signaling and disrupts cholesterol homeostasis in colorectal cancer
04-29, doi: 10.1126/sciadv.abm3108

【主编评语】Wnt/β-catenin信号失调与多种人类癌症的发病机制有关，包括结直肠癌（CRC），这使其成为一个有吸引力的临床靶点。Science Advances近期发表的文章，通过AlphaScreen高通量筛选技术鉴定出阻断 β-catenin/BCL9 复合物形成和抑制Wnt活性的小分子抑制剂，鉴定出C1，不仅能抑制Wnt活性，同时破坏胆固醇稳态，抑制结直肠癌细胞增殖和肿瘤生长。（@章台柳）

iMeta：国内团队开发蛋白质赖氨酸乳酸化位点预测工具DeepKla

iMeta[IF:N/A]

① 本研究，作者提出第一个用于识别水稻中的赖氨酸乳酸化 (Kla) 位点的计算工具DeepKla；② 使用有监督的嵌入层、卷积神经网络、双向门控循环单元和注意力机制层构建模型；③ 综合实验结果证明 DeepKla 具有出色的预测能力和鲁棒性；④ 基于所提出的模型，作者建立了一个名为 DeepKla 的在线服务，可在 http://lin-group.cn/server/DeepKla 上免费访问；⑤ DeepKla 算法的源码可在GitHub (https://github.com/linDing-group/DeepKla) 获取。

DeepKla: An attention mechanism-based deep neural network for protein lysine lactylation site prediction
03-15, doi: 10.1002/imt2.11

【主编评语】该研究提出第一个用于识别蛋白质赖氨酸乳酸化位点的计算工具DeepKla，实验结果证明DeepKla具有出色的预测能力和鲁棒性。作者搭基于所提出的模型建立了一个名为DeepKla的在线服务。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，aluba，一只赵崽儿呀，圆圈儿，圆滑的铁勺，临床营养陈彬林，白蓝木，刘永鑫-中科院-宏基因组

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